Úvodní fyziologie a farmakologie androgenů – endogenní androgeny jsou dobře známé svými spoustou funkcí při podpoře sexuální diferenciace a indukci mužského fenotypu. U samce jsou dva endogenní androgeny mnoho aktivních při podpoře těchto účinků testosteronu (T) a dihydroxytestosteron (DHT) .t je nejdůležitějším androgenem v systémovém oběhu, zatímco DHT je nejstarší buněčný metabolit a hodně potevních Androgen v mnoha tkáních citlivých na androgen (s výjimkou kosterního svalu; Mainwaring 1977).
Fyziologické účinky androgenů byly diskutovány s ohledem na to, že ve 30. letech 20. století, kdy několik vyšetřovatelů pozorovalo, že injekce mužských močových extraktů do psů nejen podporovala androgenní účinky na reprodukční trakt psího, ale také způsobily retenci dusíku nebo anabolický účinek (Kochakian a Mrulin 1935) . Vzhledem k tomu, že pak bylo shromážděno mnoho informací o různých anabolických a androgenních účincích exogenních androgenů na fyziologii člověka (Braunstien 1997). Během vývoje plodu jsou androgeny zásadní při správné diferenciaci vnitřních a externích mužských genitálních systémů. PSV Eindhoven Dres Později, během puberty, androgeny zprostředkovávají růst a funkční integritu šourku, epididymis, VAS deferens, semenných váčků, prostaty a penisu. Během této doby také Androgeny stimulují růst kosterních svalů, růst hrtanu a stimulují průběh pubertálního růstu. Ambisexuální růst vlasů a růst sexuálních vlasů i aktivita mazových žláz jsou regulovány androgeny během celého životního cyklu. Konečně, androgeny také hrají u dospělých mnoho různých rolí, včetně: behaviorálních rolí (sexualita, agrese, nálada a kognitivní funkce), pokyny pro spermatogenezi, pokyny metabolismu kostí, udržování svalové hmoty a svalové funkce, různých účinků na kardiovaskulární Systém a směrnice rakoviny prostaty (Nieschlag a Behre 1998). Tento seznam zdaleka není vyčerpávající jako androgeny mnoho pravděpodobných rolí v téměř každém orgánu a buňce těla. Vzhledem k tomu, že jsou navíc prováděna vyšetřování, budou určitě odhaleny další fyziologické účinky endogenních androgenů.
Ačkoli předchozí krátká diskuse se zabývala fyziologickými účinky endogenních androgenů T a DHT, je třeba poznamenat, že mnoho exogenních steroidů bylo syntetizováno ve snaze změnit anabolický a androgenní poměry vzhledem k těmto dvěma hormony (přehled viz přehled Vida 1969). Ve vědeckých situacích hypogonadismu je zapotřebí nahrazení T k nahrazení anabolických i androgenních účinků deficitních endogenních androgenů. V takových situacích je zaručena samotná terapie T. Ale v jiných situacích anabolického nedostatku, jako jsou syndromy plýtvání katabolickým plýtváním a podávání glukokortikoidů, jsou žádoucí činidla, která podporují anabolismus (retence dusíku) v nepřítomnosti androgenních účinků. Ačkoli se tato činidla původně nazývala „anabolické steroidy“, dosud nebyla syntetizována žádná sloučenina, která zcela disociatuje anabolické od androgenních účinků. Výsledkem je, že se tito činitelé stále náležitě nazývají anabolické androgenní steroidy (AAS). Zajímavé je, že následná zkoumání různých anabolických androgenních sloučenin prokázalo, že spousta (ale ne všech) sloučenin s velmi nízkou afinitou k receptoru androgenů má mnohem úplnější disociaci androgenních a anabolických účinků (Saartok et al 1984, Dahlberg et al 1981). Vzhledem k tomu, že jejich relativní vazebné afinity mohou být až 0,01, může být mechanismus účinku anabolických androgenních steroidů závislý přímo v několika situacích přímo receptoru. Tyto situace zahrnují podstatný intracelulární metabolismus nízké afinitní anabolické androgenní sloučeniny na sloučeniny s vysokou afinitou nebo na koncentraci závislém posunu receptoru vázaného T a DHT anabolickými androgenními sloučeninami (Gustafsson et al 1984). Kromě toho i v nepřítomnosti životaschopných androgenních receptorů tyto sloučeniny vyvíjejí androgen určité nebo anabolické účinky v různých tkáních těla (Rommers 1998). Tato pozorování mohou nabídnout nepřímé důkazy pro odlišné (přímé) a androgenní receptor nezávislé (nepřímé) mechanismy účinku pro různé endogenní a exogenní anabolické androgenní steroidy. Ve skutečnosti Rommers et al navrhují, že ačkoliv v některých tkáních může být přímý a nepřímý androgenní účinek úzce spjat v tkáních citlivých na obě účinky (Rommers 1998). Když se výzkum Androgenu stává mnohem pokročilejším a zaměřuje se na zkoumání androgenního receptoru, jaderné prvky Androgen Action a androgen signalizace, vědci se přibližují požadované disociaci anabolických a androgenních účinků.
Androgenní akce – přímé a nepřímé mechanismy
Androgenní akce na cílových buňkách zůstává pouze částečně charActerizované a pochopené. Původní vyšetřovatelé věřili, že androgeny uplatňovaly své účinky pouze prostřednictvím cytosolického androgenního receptoru přítomného pouze v tkáních těla závislých na sexu. Dnes víme, že situace je mnohem složitější, protože přímé nebo genomické účinky, jakož i nepřímé nebo negenomické účinky byly odkryty téměř v každé tkáni těla. Kromě toho byly androgenní receptory lokalizovány v mnoha tkáních, které nejsou považovány za androgen citlivý. Použitím technik vázání radioligandu, testů biochemické výměny a imunohistochemických technik je zřejmé, že androgenní receptory jsou přítomny jak v cytosolických, tak v jaderných buněčných kompartmentech (Sar et al. 1990).
Přestože androgeny mají jak genomické (přímé), tak negenomové (nepřímé) účinky, předpokládalo se, že většina jejich působení je prostřednictvím přímé aktivace transkripce DNA pomocí interakcí s vysokou afinitou s intracelulárními androgenními receptory (AR). Alespoň je to tak proto, že tyto interakce byly nejvíce podrobně studovány. Přestože se interakce závislé na receptoru mohou nakonec ukázat jako kvantitativně mnoho důležitých, protože i nadále nezávislé akce pro androgenní receptor se i nadále mohou odhalit, hodnota těchto negenomových interakcí může vrhnout nové světlo na Androgenovy účinky.
Bylo prokázáno, že některé tkáně citlivé na androgen se nespojí z prvků jaderných androgenů (ARE). Kromě toho jiné tkáně citlivé na androgen nestávají z životaschopných intracelulárních androgenních receptorů v důsledku AR necitlivosti, absence AR nebo AR blokády. V důsledku toho bylo předpokládáno, že endogenní androgeny (například T a DHT) mohou působit nepřímo na buňkách bez přítomnosti AR. Za tímto účelem se Atletico Mineiro Dres předpokládá, že androgeny mohou působit jako mediátoři sekundárních transkripčních faktorů; že by mohli jednat v pokynu autokrinních a parakrinních mediátorů genové exprese; nebo že by mohli ovlivnit sekreci jiných hormonů, které zprostředkovávají účinky androgenů ve vzdálených tkáních (Verhoeven a Swinnen 1999). Kromě toho se předpokládá, že některé z těchto účinků mohou být výsledkem interakce androgenů vázaného na plazmatický protein s extracelulárními receptory (Rommers 1998). Některé z postulovaných negenomických, AR nezávislých účinků androgenů zahrnují:
-Zvýšení jak v játrech odvozených, tak lokálně produkované IGF-I a IGF-I mRNA (Arnold a kol. 1996, Mauras a kol. 1998)-Snížení glukokortikoidů z glukokortikoidního receptoru a interference glukokortikoidové vazby na glukokortikoidní účinky (Hickson et al 1990 , Danhaive a Rousseau 1986, Danhaive a Rousseau 1988) -Vydání několika autokrinních „andromedinů“ včetně růstového faktoru vyvolaného Androgenem, růstového faktoru odvozeného od Schwannoma, růstového faktoru keratinocytů a fibroblastového růstového faktoru, abychom jmenovali několik (Tanaka et al 1992 , Sonoda a kol. 1992, Yan a kol. 1992) -Transsmembránový příliv extracelulárního vápníku (Koenig a kol. 1989, Lieberherr a Grosse 1994, Steinsapir a kol. 1991) -Aktivace extracelulárního signálu souvisejícího kaskády související s signálem pomocí kaskád související s signálem pomocí kaskád související s signálem pomocí kaskád související s signálem pomocí kaskád související s signálem pomocí kaskád související s signálem pomocí prostředků na vazbu na vazbu k vazbě na dosud neindentifikovanou vazbu na neindentifikovaným Extracelulární receptor (Peterziel 1998)
Ačkoli nepřímé Androgenní akce diskutované výše podléhají spekulacím, důkazy o Androgenové receptorové nezávislé akci se stávají mnohem působivějšími. Na druhé straně je dobře charakterizována přímá akce Androgen.
Existuje však určitá nejednoznačnost, zda Androgen váže AR v cytosolu nebo v jaderné membráně. Bez ohledu na to je AR obvykle vázán na protein 90 tepelných šoků, který udržuje AR neaktivní stav a afinitu vázání AR hormonu (Fang et al 1996). Po vazbě je však iniciován přímý Androgenní účinek, protože inhibiční proteiny tepelného šoku se uvolňují z androgenního receptoru. AR je poté fosforylován a podléhá konformační změně potřebné pro translokaci a dimerizaci (Grino et al. 1987). Ačkoliv v receptoru divokého typu je tato vazba ligandu potřebná pro transkripční aktivitu, jeden in vivo receptor s odstraněnou vazebnou doménou ligandu má transkripční aktivitu pozice. To může naznačovat, že neligandovaná vazebná doména je ve skutečnosti represorem účinku receptoru v důsledku konformačních omezení v nevázaném receptoru, který má ligand vazebnou doménu (Jenster et al 1991). Jakmile je v jádru (buď přímou vazbou nebo translokací), fosforylovaný receptor je dimerizován a váže se na prvek Androgen Androgen (ARDrogen Androgen (Are). Hormonální akční prvek, který je také vázán jinými hormonálními receptory z této rodiny, je sekvence páru 15 základních párů zodpovědná za iniciaci transkripce. Jakmile budou vázány, mohou i další transkripční regulační proteiny nebo koaktivátory také vázat komplex AR, aby stabilizoval promotor regulovaného genu (Shibata et al 1997, Kang 1999). Mezi takové spolupracovníky patří proteiny, jako je ARA 54, ARA 55, ARA 70, ARA 160 (Yeh et al 1996,Hsiao et al 1999). Tato vazba takových ko-faktorů nakonec vede k pokynu pro rychlost transkripce. Výsledná mRNA z transkripce závislé na androgenu se poté zpracovává a transportována do ribosomů, kde je přeložena do proteinů, které mohou změnit buněčnou funkci. Ačkoli výše uvedený mechanismus je zdaleka nejvíce převládající, v některých tkáních je důkaz pro závislou aktivaci transkripční aktivity nezávislé na ligandu pomocí AR. Jak je uvedeno výše, neomezený receptor s delecí vazebné domény ligandu může mít aktivitu. To ukazuje na aktivitu v nepřítomnosti vazby ligandu. Kromě toho by růstové aspekty (růstový faktor podobný inzulínu, růstový faktor keratinocytů a epidermický růstový faktor) a aktivátory proteinové kinázy A mohou být schopny vyvolat transkripčně aktivní AR v nepřítomnosti ligandové vazby (Culig et al 1995, Nazareth, Nazareth, Nazareth a Weigel 1996). Některé z těchto ligandových nezávislých transkripčních aktivátorů mohou působit ovlivňováním stavu fosforylace AR.
Androgenní receptor
Androgenní receptor je členem rodiny steroidních Cruz Azul Dres receptorů jaderných transkripčních faktorů. Tato rodina je skupinou strukturálně příbuzných aspektů jaderné transkripce, které zprostředkovávají působení steroidních hormonů. Rodina steroidních receptorů zahrnuje tři další receptory včetně glukokortikoidního receptoru, mineralokortikoidního receptoru a receptoru progesteronu (Beato 1989). Přestože existuje několik oblastí každého receptoru, které jsou heterologní, ligand-vázající domény vázající DNA jsou překvapivě vysoce konzervované (Sheffeild-Moore 2000). Kromě jejich strukturální homologie jsou tyto receptory také spojeny jejich schopností aktivovat genovou transkripci pomocí stejného akčního prvku hormonu DNA (Quigley et al 1995).
Existují dvě charakterizované formy androgenního receptoru. První a převládající formou je 110-114 kDa protein 910-919 aminokyselin (Jenster a kol. 1991, Wilson a kol. 1992, Liao a kol. 1989). Druhým je menší protein 87 kDa s délkou asi 720-729 aminokyselin, který tvoří pouze asi 4-26% detekovatelných androgenních receptorů umístěných v různých tkáních (Wilson a McPhaul 1996). Relevance této druhé formy receptoru není známa, ale receptor plné délky byl dobře charakterizován. Izolace a charakterizace této formy lidského androgenního receptoru cDNA umožnila sekvenování jeho aminokyselinových složek (Chang et al 1989).
Lidský androgenní receptor je jediný polypeptid složený ze čtyř diskrétních funkčních domén (Quigley 1998).
A/B oblast je N-terminální doména AR a zahrnuje více než polovinu receptorového proteinu (zbytky 1-537). V této oblasti je oblast aktivace transkripce a několik oblastí homopolymerních aminokyselin, které mohou být při transkripční regulaci zásadní. Tyto aminokyselinové úseky mohou být také zásadní při interakcích s jinými oblastmi receptorového proteinu a při vymýšlení trojrozměrné struktury receptoru. Mezi čtyřmi členy rodiny steroidních receptorů je tato oblast špatně konzervovaná jak na délce, tak sekvenční podobnost (Evans 1988). Oblast C AR (zbytky 559-624) je vazebná doména DNA. Tato oblast je složena ze dvou složených „zinkových prstů“, z nichž každá váží jeden zinkový ion. První zinkový prst je zodpovědný za rozpoznání cílové sekvence DNA, zatímco druhý stabilizuje interakci DNA-receptoru kontaktem s páteří fosfátu DNA (Freedman 1992, Berg 1989). Mezi členy rodiny steroidních receptorů je tato oblast nejvíce konzervovaná. Při překrývání mezi oblastmi C a D je sekvence jaderného cílení (aminokyseliny 617-633), která je zodpovědná za translokaci závislou na androgenu z cytosolu do jádra (Jenster 1993). Zdá se, že oblast D nebo oblast závěsu (zbytky 625-669) je odpovědná za konformační změny AR závislé na androgenu. Kromě toho je v této oblasti umístěna jedna z fosforylačních míst AR (Zhou et al 1995). Nakonec E r